En 1212, l’évêque de Cavaillon fonda une collégiale sous le vocable de Notre-Dame des Anges, probablement pour contrecarrer les pouvoirs du consulat établi alors à l’Isle-sur-la-Sorgue. En 1222, le titre de collégiale est confirmé par le pape Honorius III. Il ne reste rien de cet édifice qui devait être une des premières réalisations gothiques régionales.

Représentation de la collégiale en 1620 (archives municipales d’Avignon)

Dès le XVe siècle l’église menace de tomber en ruine. Le chapitre décide alors de la reconstruire totalement en commençant par la partie orientale. La reconstruction adopte un style méridional en vogue dans la région comtadine.
La collégiale d’aujourd’hui, est une église qui a reçu plusieurs évolutions depuis le XIVe siècle, ce qui en fait un concentré de chefs d’œuvres. Elle a été construite toute en pierres de la région, montées avec des jointures parfaites.
En arrivant sur la place de l’église, vous serez étonné par l’élévation de cette église de style roman. Observez bien sa structure architecturale et l’harmonie de ses lignes avant de pénétrer au sein du sanctuaire.
À l’intérieur, vous serez frappé par le style baroque du lieu. L’église fut en effet en partie réaménagée entre le XVIe et le XVIIe siècle et présente un style des plus aboutis. L’harmonie des couleurs souligne les éléments architecturaux. Des œuvres baroques de premier ordre y sont conservées. Elle possède les plus belles décorations baroques du Vaucluse du 17e siècle.
Le 4 avril 1911, la collégiale de l’Isle sur la Sorgue est classée monument historique.